Lekárska genetika a diagnostika 1/2024

Geneticky podmienené neurovývojové poruchy v detskom veku

MUDr. Petra Drenčáková, MUDr. Martin Mistrík, MUDr. Mária Giertlová, PhD., RNDr. Renáta Zemjarová Mezenská, Mgr. Anita Vaská, PhD., Ing. Marie Zikánová, PhD., Mgr. Lenka Nosková, PhD., Mgr. Viktor Stránecký, PhD., prof. Ing. Stanislav Kmoch, CSc., RNDr. Hana Zelinková, PhD., RNDr. Michaela Matúšová, MUDr. Angela Baranová, MUDr. Andrea Záhorská

Úvod: Neurovývojové poruchy sú vrodené poruchy nervovej sústavy, poruchy vývoja mozgu, jeho štruktúry a funkcie s neschopnosťou dosiahnuť niektoré míľniky v kognitívnom, emocionálnom alebo motorickom vývine. Podľa klasifikácie DSM-5 medzi neurovývojové poruchy patria poruchy vývoja intelektu, poruchy komunikácie, poruchy autistického spektra, ADHD, špecifické poruchy učenia, motorické poruchy, tikové poruchy a iné neurovývojové poruchy. Genetické príčiny neurovývojových porúch sú veľmi rozmanité, od chromozómových chýb, mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov, monogénových ochorení, po iné genetické zmeny (imprintingové poruchy, mutácie mitochondriálnej DNA) a komplexné poruchy s polygénovou dedičnosťou a významným vplyvom faktorov prostredia. Pri väčšine neurovývojových porúch je zvýšená frekvencia de novo kauzálnych variantov. Kazuistiky: V druhej časti článku sa venujeme genetickej diagnostike štyroch detských pacientov s neurovývojovými poruchami – s PPP2R5D- asociovanou neurovývojovou poruchou, s neurovývojovou poruchou s epilepsiou, mikrocefáliou a abnormalitami mozgu (NEDSMBA), s KCNQ3-asociovanou neurovývojovou poruchou a s FOXP2-asociovanou poruchou vývinu reči a jazyka. Záver: Genetické vyšetrenie by malo byť súčasťou štandardného manažmentu pacienta s neurovývojovou poruchou, predovšetkým u pacientov s globálnym vývinovým zaostávaním, intelektovým deficitom alebo poruchou autistického spektra. Vzhľadom na veľkú heterogenitu genotypu aj fenotypu neurovývojových porúch, pri pátraní po genetickej príčine klinického stavu, sa odborné genetické spoločnosti v posledných rokoch okrem vyšetrenia karyotypu, SNP microarray, vyšetrenia FMR1 génu, v ďalšom kroku prikláňajú k NGS, CES, WES či WGS vyšetreniam. Identifikácia genetickej etiológie neurovývojových porúch poskytuje informácie o prognóze, riziku rekurencie ochorenia v rodine pacienta, vedie klinický manažment a poskytuje rodine prístup k cielenej podpore, genetickému poradenstvu a eventuálnej terapii.

Kľúčové slová: neurovývojové poruchy, PPP2R5D, PPFIBP1, KCNQ3, FOXP2

Genetic neurodevelopmental disorders in childhood

Purpose: Neurodevelopmental disorders are congenital disorders of the nervous system, disorders of the development of the brain, its structure and its function with the inability to reach certain milestones in cognitive, emotional or motor development. According to the DSM-5 classification, neurodevelopmental disorders include intellectual disorders, communication disorders, autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, specific learning disorders, motor disorders, tic disorders, and other neurodevelopmental disorders. The range of the genetic causes of neurodevelopmental disorders is very diverse, from chromosomal abnormalities, microdeletion and microduplication syndromes, monogenic disorders, to other genetic changes (imprinting disorders, mutations of mitochondrial DNA) and complex disorders with polygenic inheritance and a significant influence of environmental factors. The frequency of de novo causal pathogenic variants is increased in most neurodevelopmental disorders. Case reports: In the second part of the article, we focus on the genetic diagnosis of four pediatric patients with neurodevelopmental disorders - PPP2R5D-associated neurodevelopmental disorder, neurodevelopmental disorder with epilepsy, microcephaly and brain abnormalities (NEDSMBA), KCNQ3-associated neurodevelopmental disorder and FOXP2-associated disorder of speech and language development. Conclusion: Genetic testing should be part of the standard management of a patient with a neurodevelopmental disorder, especially in patients with global developmental delay, intellectual deficit or autism spectrum disorder. The significant genotype and phenotype heterogeneity of neurodevelopmental disorders has led in the recent years to the recommendation of several professional genetic societies to proceed, in the search for the genetic cause, with NGS, CES, WES or WGS examinations, following the karyotyping, SNP microarray and FMR1 gene testing. Identification of the genetic etiology of neurodevelopmental disorders provides information on prognosis, risk of disease recurrence in the patient‘s family, guides clinical management, and provides access to targeted support for family of the patient, genetic counseling, and eventual therapy.

Keywords: neurodevelopmental disorders, PPP2R5D, PPFIBP1, KCNQ3, FOXP2