Neurológia pre prax 4/2019

Prvý prípad sporadickej late-onset formy transtyretínovej familiárnej amyloidnej polyneuropatie v SR

doc. MUDr. Peter Špalek, CSc., MUDr. Ivan Martinka, PhD., Mgr. Slavomíra Mattošová, PhD., doc. MUDr. Ján Chandoga, CSc., MUDr. Jakub Veverka

Transtyretínová familiárna amyloidná polyneuropatia (TTR FAP) je zriedkavé hereditárne ochorenie s autozómovo dominantným typom dedičnosti spôsobené patogénnymi amyloidogénnymi mutáciami v TTR géne. TTR FAP spôsobuje abnormný proteín transtyretín (TTR), ktorý produkuje inak zdravá pečeň. Patogénne amyloidogénne mutácie zodpovedajú za destabilizáciu tetraméru TTR a asociáciu monomérov do amyloidných formácií. Amyloid sa ukladá do všetkých periférnych nervov a spôsobuje ich deštrukciu. TTR FAP sa manifestuje v dospelosti ako ťažká, rýchlo progredujúca senzitívna, motorická a vegetatívna polyneuropatia. V rozvinutom štádiu polyneuropatie sú prítomné ťažké neurologické príznaky – výrazné chabé parézy, svalstvo je globálne výrazne atrofické, prítomné sú ťažké poruchy citlivosti pre všetky kvality a výrazné prejavy vegetatívnej dysfunkcie s orgánovými príznakmi. Prognóza neliečeného ochorenia bola donedávna infaustná, pacienti zomierali do 10 rokov od manifestácie prvých klinických príznakov. Zásadný prelom v liečbe a v prognóze TTR FAP priniesol tafamidis, ktorý pôsobí ako špecifický stabilizátor TTR, zabraňuje transformácii transterytínu na amyloid a jeho ukladaniu do periférnych nervov. Hereditárna TTR FAP sa vyskytuje v dvoch formách: early-onset TTR FAP so vznikom v mladom veku (25 – 35 rokov); late-onset TTR FAP vzniká vo vyššom veku nad 50 – 60 rokov. Sporadická forma transtyretínovej amyloidnej polyneuropatie je spôsobená de novo mutáciami v TTR géne, má vzácny výskyt a je aj významne poddiagnostikovaná. Klinicky sa obvykle manifestuje ako sporadická idiopatická progresívna polyneuropatia axonálneho typu. Diagnózu všetkých 3 foriem TTR FAP definitívne potvrdzuje nález patogénnej amyloidogénnej mutácie v TTR géne. Prognóza pacientov so všetkými 3 formami TTR FAP závisí od včasného určenia správnej diagnózy a včasnej ordinácie tafamidisu. Preto je nutné pátrať po TTR FAP u pacientov s familiárnym výskytom polyneuropatie s autozómovo dominantným typom dedičnosti. Sporadické formy TTR FAP je nutné vyhľadávať najmä medzi pacientmi so sporadickými idiopatickými progresívnymi polyneuropatiami a s bolestivými iritačnými senzitívnymi polyneuropatiami. V našom článku referujeme o prvom diagnostikovanom prípade sporadickej formy transtyretínovej amyloidnej polyneuropatie na Slovensku v roku 2018, ktorú spôsobila patogénna mutácia Ile127Val v TTR géne.

Kľúčové slová: transtyretínová familiárna amyloidná polyneuropatia (TTR FAP), patogénne amyloidogénne mutácie v TTR génetranstyretín, early-onset TTR FAP, late-onset TTR FAP, sporadická forma TTR FAP, DNA diagnostika, liečba

Sporadic form of late-onset transthyretin familial amyloid polyneuropathy – first case report in Slovak Republic

Transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR FAP) is a severe and rare hereditary neuropathy with autosomal dominant inheritance with pathogenic mutations in TTR gene. TTR FAP is caused by an abnormal protein transthyretin (TTR) produced by liver. Pathogenic amyloidogenic mutations are responsible for destabilisation of TTR tetramere and monomere association into amyloidogenic formations. Amyloid is placed in all peripheral nerves, causing their destruction. TTR FAP is primarily characterized by progressive sensory, motor and autonomic neuropathy. In advanced stages there are severe neurological symptoms – flaccid paralysis, global muscle atrophy, severe sensitivity disturbances for all qualities and severe symptoms of autonomic organ dysfunctions. TTR FAP is a progressive, disabling and life-threatening polyneuropathy. If untreated the disease has an inexorable progressive course and death occurs within 10 years of symptoms onset. Tafamidis has brought an essential breakthrough in treatment and prognosis of TTR FAP patients. Tafamidis acts as a specific TTR stabilizer, prohibits TTR transformation into amyloid and its deposition to peripheral nerves. The hereditary TTR FAP occurs in two forms: early-onset TTR FAP has an onset in young age (25–35 years); late-onset TTR FAP occurs in elder age over 50–60 years. Sporadic form of transthyretin familial amyloid polyneuropathy is caused by de novo mutations in TTR gene. Sporadic forms are very rare, also undiagnosed, and usually manifesting as idiopathic sporadic progressive axonal polyneuropathy. The definitive diagnosis of all 3 TTR FAP forms is confirmed by DNA evidence of pathogenic mutations in TTR gene. As TTR FAP is a progressive, disabling and life-threatening polyneuropathy, it is important to secure an accurate diagnosis as soon as possible in familial and sporadic TTR FAP forms. It is important to suspect de novo TTR FAP among patients with idiopathic progressive axonal peripheral neuropathies and painful sensitive neuropathies. We describe in our article first case report of sporadic form of late-onset transthyretin familial amyloid polyneuropathy in Slovakia caused by pathogenic mutation Ile127Val in TTR gene.

Keywords: transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR FAP), pathogenic mutations in TTR gene, transthyretin, early-onset TTR FAP, late-onset TTR FAP, sporadic form of TTR FAP, DNA diagnosis, treatment