Lekárska genetika a diagnostika 2/2025

Interpretace genetických variant genu PTEN u dvou pediatrických pacientek s podezřením na PTEN hamartomatózní tumorový syndrom

Mgr. Veronika Burda, Ph.D., Ing. Petra Cibulková, MBA, RNDr. Jana Pospíšilová, Ph.D., MUDr. Andrea Gřegořová, MUDr. Andrea Hladíková, Ph.D., Bc. Petra Bednářová, MUDr. Dagmar Grečmalová

PTEN hamartomatózní tumorový syndrom (PHTS) je geneticky podmíněný stav způsobený germinálními variantami v tumor supresorovém genu PTEN. Klinický obraz PHTS je velmi variabilní a zahrnuje mimo jiné makrocefalii, neurovývojové poruchy, kožní léze i zvýšené riziko malignit. V naší práci prezentujeme dvě kazuistiky pediatrických pacientek s podezřením na PHTS, u nichž byla molekulárně-genetickým vyšetřením metodou masivního paralelního sekvenování (MPS) nalezena významná sekvenční varianta v genu PTEN. U první pacientky se v kojeneckém věku objevila výrazná makrocefalie, hypotonie a opožděný psychomotorický vývoj. Magnetická rezonance (MRI) prokázala strukturální změny na mozku. Genetickým vyšetřením byla detekována patogenní missense varianta c.16A>G (p.Lys6Glu) v genu PTEN (NM_000314.8, GRCh38), která nebyla nalezena u rodičů, jako sekvenční změna vznikla pravděpodobně de novo. Tato varianta byla již dříve publikována v odborné literatuře jako kauzální v souvislosti s makrocefalií a neurovývojovými poruchami. Druhá pacientka byla geneticky vyšetřena prenatálně pro pozitivní prvotrimestrální screening. Vyšetřením panelu genů souvisejících se vzácnými genetickými syndromy byla v genu PTEN nalezena dosud nepopsaná sekvenční varianta c.94A>T (p.Ile32Phe, NM_000314.8, GRCh38), jež byla na základě predikčních modelů hodnocena jako varianta neznámého významu s možnou patogenitou. Ani v tomto případě nebyla sekvenční varianta přítomna u rodičů a vznikla pravděpodobně de novo. U dítěte se po narození rozvinuly mírné známky kraniofaciální dysmorfie a makrocefalie, zatím bez závažnějších neurologických obtíží. Na základě dalších vyšetření pacientky č. 2 po druhém roce života a genotypově-fenotypové korelaci byla nalezená varianta v genu PTEN uzavřena jako kauzální. Detekce významných sekvenčních variant v genu PTEN umožňuje nejen zpřesnění diagnózy pacientek, ale i nastavení cíleného sledování a genetického poradenství v rámci celé rodiny. Prezentované kazuistiky ukazují, že genetické vyšetření má zásadní význam v pediatrii u dětí s neúplným klinickým obrazem, kdy je fenotypový projev nespecifický a dynamicky se vyvíjí. Včasná diagnostika umožňuje cílenou péči, genetické poradenství a prevenci závažných komplikací.

Kľúčové slová: gen, PTEN, masivní paralelní sekvenování (MPS), PTEN hamartomatózní tumorový syndrom (PHTS), klinická genetika

Interpretation of PTEN gene variants in two pediatric patients suspected PTEN hamartoma tumor syndrome

PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) is a genetically determined condition caused by germline variants in the tumor suppressor gene PTEN. The clinical presentation of PHTS is highly variable and includes, among other features, macrocephaly, neurodevelopmental disorders, skin lesions, and an increased risk of malignancies. In our work, we present two case reports of pediatric female patients suspected of having PHTS, in whom a significant sequence variant in the PTEN gene was identified by molecular genetic testing using massive parallel sequencing (MPS). In the first patient, prominent macrocephaly, hypotonia, and delayed psychomotor development were observed during infancy. Magnetic resonance imaging (MRI) revealed structural brain changes. Genetic testing detected a pathogenic missense variant c.16A>G (p.Lys6Glu) in the PTEN gene (NM_000314.8, GRCh38), which was not found in either parent, indicating a likely de novo origin. This variant has previously been reported in the scientific literature as causative in association with macrocephaly and neurodevelopmental disorders. The second patient underwent prenatal genetic testing due to a positive first-trimester screening. Analysis of a gene panel associated with rare genetic syndromes identified a previously undescribed sequence variant in the PTEN gene, c.94A>T (p.Ile32Phe, NM_000314.8, GRCh38), which was classified based on predictive models as a variant of uncertain significance with possible pathogenicity. Again, the variant was not found in either parent, suggesting a likely de novo origin. After birth, the child developed mild signs of craniofacial dysmorphism and macrocephaly, without serious neurological issues. Based on further assessments after the second year of life and genotype-phenotype correlation, the variant in the PTEN gene was ultimately deemed causative. The detection of significant sequence variants in the PTEN gene enables not only a more precise diagnosis for the patients but also targeted monitoring and genetic counseling for the entire family. The presented case reports demonstrate that genetic testing plays a crucial role in pediatrics for children with an incomplete clinical picture, where phenotypic presentation is nonspecific and evolves over time. Early diagnosis allows for targeted care, genetic counseling, and the prevention of serious complications.

Keywords: gene, PTEN, massively parallel sequencing (MPS), PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS), clinical genetics