Lekárska genetika a diagnostika 1/2026

Automatizácia interpretácie klinického významu variantov počtu kópií

Mgr. Michaela Gažiova, RNDr. Ondrej Pös, PhD., Tomaš Sladeček, MSc., Dr. techn. Marcel Kucharik, Mgr. Jaroslav Budiš, PhD., doc. RNDr. Tomáš Szemes, PhD.

Varianty počtu kópií (CNV) predstavujú významnú skupinu štrukturálnych variantov asociovaných so širokým spektrom genetických ochorení. Ich klinická interpretácia je komplexný a časovo náročný proces vyžadujúci integráciu údajov z viacerých databázových, funkčných a populačných zdrojov. Hoci odporúčania ACMG/ClinGen priniesli štandardizovaný rámec klasifikácie, vysoký podiel variantov s nejasným významom (VUS) a náročnosť manuálneho hodnotenia naďalej predstavujú významnú výzvu. V tomto prehľadovom článku sumarizujeme kľúčové databázové zdroje a kombinácie anotácií využívané pri hodnotení CNV a diskutujeme ich transformáciu do kvantifikovateľných atribútov vhodných pre automatizované spracovanie. Osobitnú pozornosť venujeme hybridným rámcom kombinujúcim pravidlové hodnotenie podľa ACMG s predikčnými modelmi strojového učenia. Takýto prístup umožňuje zvýšiť reprodukovateľnosť interpretácie, znížiť podiel VUS a zároveň zachovať biologickú interpretovateľnosť výsledkov. Tento princíp ilustrujeme na príklade nástroja MarCNV, implementujúceho automatizované hodnotenie podľa ACMG kritérií, a modelu ISV, ktorý využíva strojové učenie na predikciu klinického dosahu štruktúrnych variantov na základe genomických atribútov. Automatizácia interpretácie CNV tak predstavuje dátovo podporené rozšírenie klinického rozhodovania a perspektívny krok smerom k precíznej genetickej medicíne.

Kľúčové slová: CNV, štrukturálne varianty, ACMG klasifikácia, strojové učenie, anotácia genómu

Automation of clinical interpretation of copy number variants

Copy number variants (CNVs) represent a significant class of structural variants associated with a broad spectrum of genetic disorders. Their clinical interpretation is a complex and time-consuming process requiring the integration of data from multiple database, functional, and population-based sources. Although the ACMG/ClinGen recommendations have introduced a standardized classification framework, a high proportion of variants of uncertain significance (VUS) and the demands of manual evaluation remain major challenges in clinical practice. In this review, we summarize key database resources and multilayer annotation approaches used in CNV interpretation and discuss their transformation into quantifiable attributes suitable for automated processing. Particular attention is given to hybrid frameworks that combine rule-based ACMG evaluation with machine learning–based predictive models. Such approaches enhance reproducibility, reduce the proportion of VUS, and preserve biological interpretability of results. We illustrate this principle with the example of the MarCNV tool, which implements automated scoring according to ACMG criteria, and the ISV model, which uses machine learning to predict the clinical impact of structural variants based on genomic attributes. The automation of CNV interpretation therefore represents a data-driven extension of clinical decision-making and a promising step toward precision genomic medicine.

Keywords: CNV, structural variants, ACMG classification, machine learning, genome annotation