Onkológia 5/2020

Teoretický prehľad epigenetických zmien a ich možné využitie pri liečbe duktálneho adenokarcinómu pankreasu

Bc. Mária Urbanová, MUDr. Peter Dubovan, MUDr. Miroslav Tomáš, PhD., Mgr. Marína Cihová, PhD., RNDr. Soňa Čierniková, PhD., Mgr. Božena Smolková, PhD.

Duktálny adenokarcinóm pankreasu patrí medzi najagresívnejšie nádorové ochorenia so zlou prognózou a vysokou mierou úmrtnosti. Prispievajú k tomu najmä nešpecifické príznaky, neskorá diagnostika, ale aj vysoká miera rezistencie nádorových buniek na podávanú liečbu. Epigenetika je relatívne nová oblasť výskumu, ktorá sa významnou mierou podieľa na pochopení molekulárnych mechanizmov súvisiacich s tumorigenézou a metastázovaním. Reverzibilita epigenetických zmien ponúka možnosti ich preprogramovania ako novú liečebnú stratégiu. Inhibícia DNA metyltransferáz a histón deacetyláz, ktoré sú vysoko exprimované v malígnych bunkách, vykazuje v predklinických štúdiách sľubné protinádorové účinky. Patria k nim indukcia apoptózy, zastavenie bunkového cyklu, zníženie migrácie nádorových buniek a zvýšenie ich citlivosti na liečbu. V súčasnosti prebieha niekoľko klinických štúdií fázy I a II zameraných na zistenie účinnosti a znášanlivosti epigenetických inhibítorov v monoterapii alebo kombinovanej terapii solídnych nádorov. Aj keď inhibítory prvej a druhej generácie zatiaľ pre karcinóm pankreasu nepriniesli očakávané výsledky, využitie inhibítorov tretej generácie spolu s identifikáciou nových prediktívnych biomarkerov by mohlo prispieť k zlepšeniu prežívania pacientov s týmto zákerným ochorením.

Kľúčové slová: epigenetika, duktálny adenokarcinóm pankreasu, metylácia DNA, modifikácie histónov, mikroRNA

Targeting epigenetic modifications in pancreatic ductal adenocarcinoma

Pancreatic ductal adenocarcinoma ranks among the most aggressive cancers with a dismal prognosis and high mortality rate. Nonspecific symptoms, intricate diagnostics, and strong resistance to antitumor therapy hinder the path to successful treatment. Epigenetics, a relatively new research area, is capable to identify key tumorigenic pathways and metastasis-related molecular mechanisms. The reversibility of epigenetic changes harbors a great potential for epigenetic reprogramming as a new therapeutic strategy. Inhibition of DNA methyltransferases and histone deacetylases, which are highly expressed in malignant cells, shows various antitumor effects in preclinical settings, such as induction of apoptosis, cell cycle arrest, reduction of cell migration and sensitization of resistant tumor cells towards treatment. Several phase I and II clinical trials address the efficacy and tolerability of epigenetic drugs in monotherapy or combination regimens for the treatment of solid tumors. Although first- and second-generation inhibitors resulted rarely in promising response rates for pancreatic cancer, third-generation inhibitors together with the identification of new predictive biomarkers could contribute to improving the survival of patients with this insidious disease.

Keywords: epigenetics, pancreatic ductal adenocarcinoma, DNA methylation, histone modifications, microRNA