Onkológia 2/2020

Chronická myeloidná leukémia a jej liečba na prípade pacientky s opakovanou intoleranciou inhibítorov tyrozínkinázy

MUDr. Radoslav Greksák, PhD.

Úvod: Chronická myeloidná leukémia (CML) je charakterizovaná cytogenetickou translokáciou medzi 9 a 22 chromozómom t(9;22), čím vzniká tzv. Filadelfský chromozóm s fúznym génom BCR/ABL. Proteínovým produktom tohto génu býva najčastejšie p210 s tyrozínkinázovou aktivitou, ktorá je zodpovedná za rozvoj choroby. Inhibíciou tejto aktivity na molekulárnej úrovni je možné dosiahnuť kompletné hematologické a dlhodobé cytogenetické remisie CML, často s poklesom transkriptu o 4,5 až 5 log, s dlhodobým prežívaním pacientov. Inhibítory tyrozínkinázy (TKI) sa odlišujú väčšinou dobre tolerovaným spektrom vedľajších účinkov oproti liečbe v minulosti (interferón- alfa, cytarabín, alogénna transplantácia hematopoetickými bunkami). Navyše ide o perorálnu liečbu, čím sa zlepšili kompliancia aj kvalita života pacientov. Cieľ: Cieľom kazuistiky je sledovanie efektivity a vedľajších špecifických i pridružených nežiaducich účinkov liečby v čase zavedenia inhibítorov tyrozínkinázy do medicínskej praxe, zmena liečebnej stratégie od interferónu-alfa s cytarabínom a sledovanie tolerancie pri postupnej sekvenčnej liečbe tromi základnými TKI. Prípad: Na prípade našej pacientky sme pozorovali účinnosť a toleranciu počas jednotlivých krokov liečby od počiatočnej cytoredukcie hydroxyureou, navodenie hematologickej remisie interferónom-alfa v kombinácii so subkutánnym cytarabínom, až po vystriedanie každého z troch základných inhibítorov tyrozínkinázovej aktivity pre intoleranciu, ale zároveň efektivitu v podobe cytogenetickej odpovede na molekulárnej úrovni so záchytom cytogenetického markera na hranici detekcie. Záver: Liečba novými cielenými liekmi zo skupiny TKI dokázala svoju pretrvávajúcu účinnosť oproti historickému štandardu na báze interferónu- alfa s cytarabínom. Dlhodobá cytogenetická remisia, pri poklese transkriptu o 4,5 log, sa udržuje na liečbe TKI u našej pacientky už 17. rok. Počas liečby sa vyskytli pre TKI špecifické i rôzne pridružené komplikácie, ktoré nakoniec viedli pri vystupňovanej intolerancii k výmene jednotlivých liekov. Pacientka prešla liečbou imatinibom, dasatinibom a nakoniec nilotinibom, ktorý sa uplatnil nielen účinnosťou v podobe hlbokej cytogenetickej remisie, ale aj vyhovujúcou toleranciou, ktorá umožnila pacientke pokračovať v dlhodobej liečbe.

Kľúčové slová: chronická myeloidná leukémia, inhibítory tyrozínkinázovej aktivity, vedľajšie účinky liečby, tolerancia liečby

Chronic myeloid leukemia and its treatment in patients with repeated intolerance of tyrosine kinase inhibitors

Introduction: Chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by cytogenetic translocation between 9 and 22 chromosome t(9;22), resulting in Philadelphia chromosome with BCR/ABL fusion gene. The protein product of this gene is most commonly p210 with tyrosine kinase activity, which is responsible for disease development. By inhibiting this activity at the molecular level, complete haematological and long-term cytogenetic remissions of CML can often be achieved with a transcription decrease of 4,5 to 5 logs, with long-term survival of patients. Treatment with tyrosin kinase inhibitors (TKIs) is different with mostly well tolerated spectrum of side effects in opposite the abandoned treatment (interferon-alpha, cytarabine, allogeneic hematopoietic cell transplantation). In addition, it is an oral treatment which improves compliance, and quality of life for patients. Purpose: The aim of the case report is to monitor the effectiveness and side-specific and associated adverse effects of treatment at the time of introduction of tyrosine kinase inhibitors into medical practice, the change of the treatment strategy from interferon-alpha with cytarabine, and to monitor tolerance for sequential treatment with all three basic TKIs. Case: For our patient, we observed efficacy and tolerance during each treatment step from the initial cytoreduction of hydroxyurea, induction of haematological remission by interferon-alpha in combination with subcutaneous cytarabine, to treatment and subsequently substitution of each of the three basic tyrosine kinase inhibitors for intolerance, but with molecular cytogenetic response with cytogenetic marker capture at the detection limit. Conclusion: Treatment with new targeted TKI drugs has demonstrated its ongoing efficacy over the historical interferon-alpha with cytarabine standard. In our patient the long-term cytogenetic remission with a transcript decrease of 4,5-log persists for 17 years on TKI treatment. Specific for TKI, as well as various associated complications and side-effects occurred during the course of treatment, which finally led to escalated intolerance and exchange of individual drugs. The patient underwent treatment with imatinib, dasatinib and finally nilotinib, which was not only effective, in the form of deep cytogenetic remission, but also a well tolerable allowed the patient to continue long-term treatment.

Keywords: chronic myeloid leukemia, tyrosine-kinase activity inhibitors, side effects of treatment, treatment tolerance