Onkológia 2/2011

Biologická liečba kolorektálneho karcinómu

MUDr. Jozef Dolinský

V posledných 10 – 15 rokoch sa významne rozšírilo armamentárium preparátov na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu, ich počet vzrástol z jedného (1995) na celkovo 7 (2006). Naposledy boli Americkým úradom pre dohľad nad liekmi a potravinami (FDA) a následne aj Európskou agentúrou pre lieky (EMEA) zaregistrované 3 tzv. cielené lieky: monoklonová protilátka proti VEGF: bevacizumab a 2 anti-EGFR monoklonové protilátky: cetuximab a panitumumab. Práca prináša aktualizovaný prehľad výsledkov klinických štúdií s uvedenými monoklonovými protilátkami a diskutuje o ich význame a postavení v manažmente metastatického kolorektálneho karcinómu (mKRK). Najväčší benefit bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou sa prejavuje najmä v prvolíniovej (resp. v skorších líniách) liečby mKRK. Bevacizumab nie je účinný v monoterapii. Doteraz neboli identifikované žiadne prediktívne faktory odpovede na liečbu bevacizumabom. V prvolíniovej liečbe nemá byť podávanie bevacizumabu prerušené/ukončené predčasne, pred progresiou. Naopak (v porovnaní s bevacizumabom) sa zdá, že účinnosť anti-EGFR monoklonových protilátok je najvyššia, ak sú podávané v neskorších líniách liečby mKRK, dokonca aj v monoterapii. EGFR expresia (podľa imunohistochemického vyšetrenia) nekoreluje s efektivitou anti-EGFR monoklonových protilátok. Účinnosť cetuximabu a panitumumabu je limitovaná na populáciu KRAS „wild type” mKRK, prítomnosť mutácií v KRAS onkogéne je teda negatívny prediktívny faktor (jediný doteraz identifikovaný) odpovede na liečbu EGFR inhibítormi. Účinok bevacizumabu nie je závislý od KRAS mutačného stavu, bevacizumab je teda efektívny aj v populácii pacientov s KRAS mutovaným mKRK. Existujú však 3 skupiny pacientov, u ktorých sa má zvážiť použitie anti-EGFR moAbs už v prvej línii: u ktorých významné zmenšenie ochorenia umožní napr. radikálnu resekciu pečeňových metastáz (tzv. konverzná liečba), u ktorých z dôvodu veľkej nálože ochorenia a z toho vyplývajúcich príznakov je potrebné dosiahnutie skoršej a významnej odpovede, a ktorí sú vzhľadom k známemu spektru toxicity bevacizumabu kontraindikovaní k jeho podaniu. Anti-EGFR monoklonové protilátky sa nemajú kombinovať s režimom FOLFOX v populácii pacientov s KRAS mutovanými nádormi. Duálna blokáda (anti-EGFR a VEGF) v kombinácii s chemoterapiou sa vzhľadom na negatívne výsledky klinických štúdií v súčasnosti neodporúča, preto bevacizumab a cetuximab/panitumumab majú byť používané sekvenčne.

Kľúčové slová: cielená liečba, metastatický kolorektálny karcinóm, monoklonová protilátka, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, KRAS mutačný stav.

Biological therapy in colorectal cancer

In the past 10 – 15 years, the number of approved agents for treatment of colorectal cancer has expanded from only one (1995) to seven (2006), with the most recent additions being the targeted agents: anti VEGF monoclonal antibody bevacizumab and 2 anti-EGFR monoclonal antibodies cetuximab and panitumumab. All three targeted agents have been approved for use by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). This is an updated overview of all important recent clinical studies using monoclonal antibodies bevacizumab, cetuximab and panitumumab to treat metastatic colorectal cancer patients (mCRC), it also focuses on their current position in the management of mCRC. The greatest benefit of the VEGF inhibitor bevacizumab added to chemotherapy appears to be in first line treatment. Bevacizumab has no single agent activity. No predictive markers for response to bevacizumab have yet been identified. Bevacizumab in the first-line setting should be used until disease progression, this may be essential to reach the full antitumor effect of this agent. In fact, the benefit of anti-EGFR antibodies is greater when the antibodies have been used as salvage treatment or even as single agents compared with earlier lines of therapy. EGFR expression by immunohistochemistry does not correlate with the activity of EGFR antibodies in colorectal cancer. Cetuximab and panitumumab are both only effective in patients with KRAS ´wild type´ tumors, so the identification of mutations of KRAS is the only evaluated and reproducible predictive factor of resistance to anti-EGFR antibodies. The clinical benefit from the bevacizumab therapy, unlike EGFR-targeted antibodies, appears to be independent of KRAS status, at a practical level KRAS testing is unnecessary to determine which patient should receive bevacizumab. If cure is the aim and substantial tumor shrinkage might allow for surgical resection of metastases (conversion chemotherapy), or if a rapid response to alleviate threatening symptoms from bulky tumor burden is highly needed, or if patients do have contraindications to receive bevacizumab, EGFR antibodies together with chemotherapy should be considered in front-line therapy. FOLFOX should not be combined with an EGFR antibody in KRAS mutated tumors. Given that EGFR antibodies, at this point in time, should not be combined with bevacizumab and thus have to be used sequentially.

Keywords: targeted therapy, metastatic colorectal cancer, monoclonal antibody, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, KRAS mutational status.